In september 1990 ontspoort de laatste wagon van een goederentrein in Sint-Mariaburg bij Antwerpen. De hele buurt wordt geëvacueerd, want de gevaarlijke lading kan ieder moment ontploffen. Onder de circa vierhonderd mensen die hun huis moeten verlaten, bevinden zich Willy en Romain, een homokoppel dat vlak bij de plaats van de ramp woont. Het gaat niet goed tussen de twee mannen. Er is een drama in de maak. De treinramp gooit alle plannen overhoop. Wanneer ze de volgende namiddag weer naar huis mogen, zijn ze allebei vastbesloten. Vastbesloten waartoe?
Willy & Romain is tegelijk het coming-of-ageverhaal van twee homomannen – de ene uit de Antwerpse polder, de andere uit Olen Fabriek – en een portret van de Antwerpse gayscene van de jaren tachtig, de periode waarin aids vele tientallen levens wegmaaide.