Het decor voor Justine is het Alexandrië van eind jaren 1930: een exotische, stoffige stad waar verschillende culturen en religies elkaar ontmoeten. Durrells Alexandrië is een stad waar Europeanen naast Egyptenaren leven, Joden en christenen naast moslims. Vooral de hoofdpersoon Justine is een weerspiegeling van de stad in al haar complexiteit.

De verteller - wiens naam, Darley, maar één keer wordt genoemd - en Justine beginnen een geheimzinnige, heftige liefdesaffaire. Terwijl de overspelige geliefden hun groeiende passie proberen te verbergen voor Justines echtgenoot, Nessim, die ook een vriend van de verteller is, wordt de resulterende driehoeksverhouding steeds wanhopiger en gevaarlijker, waarbij Darley op het hoogtepunt van het boek vreest dat Nessim een moordaanslag op hem beraamt. Tegelijkertijd probeert hij er obsessief achter te komen wie Justine nu eigenlijk is.