Het verhaal van een turbulente vriendschap die zeven jaar later dramatisch zal eindigen. De vriendschap tussen een leermeester en een leerling, die aanvankelijk alles met elkaar delen: hun ideeën over maatschappij en kunst, nieuwe muziek, hun afkeer van Duitsland en hun angst voor oorlog. Matthijs Vermeulen is aan het begin van zijn leven al muziekrecensent en componist. Alphons Diepenbrock is bijna vijftig en op het hoogtepunt van zijn carrière, bevriend met Gustav Mahler en dirigent Willem Mengelberg. De vrouw die een wig drijft tussen de twee mannen is Elisabeth, Diepenbrocks vrouw. Bij Vermeulen herkent zij de strijdbare ambities en idealen die haar man heeft verloren, en denkt zij de liefde te vinden die in haar huwelijk ontbreekt.

Breed opgezet en filmisch vertelt Het grote zwijgen het verhaal van een tragische vriendschap die wortelt in bewondering en verheven idealen, en die strandt op de banale en meedogenloze realiteit van oorlog, overspel en verraad.